The position of combined medical treatment in acromegaly

ABSTRACT Advances in combination medical treatment have offer new perspectives for acromegaly patients with persistent disease activity despite receiving the available medical monotherapies. The outcomes of combination medical treatment may reflect both additive and synergistic effects. This review focuses on combination medical treatment and its current position in acromegaly, based on clinical studies evaluating the efficacy and safety of combined medical treatment(s) and our own experiences with combination therapy. Arch Endocrinol Metab. 2019;63(6):646-52

Brazilian multicenter study on pegvisomant treatment in acromegaly

ABSTRACT Objective Investigate the therapeutic response of acromegaly patients to pegvisomant (PEGV) in a real-life, Brazilian multicenter study. Subjects and methods Characteristics of acromegaly patients treated with PEGV were reviewed at diagnosis, just before and during treatment. All patients with at least two IGF-I measurements on PEGV were included. Efficacy was defined as any normal IGF-I measurement during treatment. Safety data were reviewed. Predictors of response were determined by comparing controlled versus uncontrolled patients. Results 109 patients [61 women; median age at diagnosis 34 years; 95.3% macroadenomas] from 10 Brazilian centers were studied. Previous treatment included surgery (89%), radiotherapy (34%), somatostatin receptor ligands (99%), and cabergoline (67%). Before PEGV, median levels of GH, IGF-I and IGF-I % of upper limit of normal were 4.3 µg/L, 613 ng/mL, and 209%, respectively. Pre-diabetes/diabetes was present in 48.6% and tumor remnant in 71% of patients. Initial dose was 10 mg/day in all except 4 cases, maximum dose was 30 mg/day, and median exposure time was 30.5 months. PEGV was used as monotherapy in 11% of cases. Normal IGF-I levels was obtained in 74.1% of patients. Glycemic control improved in 56.6% of patients with pre-diabetes/diabetes. Exposure time, pre-treatment GH and IGF-I levels were predictors of response. Tumor enlargement occurred in 6.5% and elevation of liver enzymes in 9.2%. PEGV was discontinued in 6 patients and 3 deaths unrelated to the drug were reported. Conclusions In a real-life scenario, PEGV is a highly effective and safe treatment for acromegaly patients not controlled with other therapies.

Pegvisomant in acromegaly: a multicenter real-life study in Argentina

ABSTRACT Objective To describe the long term safety and efficacy of pegvisomant (PEGV), and the predictors of treatment response in patients with acromegaly in the real life setting. Subjects and methods We retrospectively reviewed the clinical, hormonal and radiological data of acromegalic patients treated with PEGV in 17 Argentine centers. Results Seventy-five patients (age range 22-77, 51 females) with acromegaly have been treated with PEGV for up to 118 months (median 27 months). Before PEGV, 97.3% of patients had been treated with medical therapy, surgery and/or radiotherapy, two patients had no previous treatment. At that time, all patients had an IGF-1 above the upper normal limit (ULN) (mean 2.4 x ULN ± 0.98, range 1.25-7). At diagnosis of acromegaly 84% presented macroadenomas, prior to PEGV only 23,5% of patients remained with tumor remnant > 1 cm, the remaining showed normal or less than 1 cm images. Disease control (IGF-1 ≤ 1.2 x ULN) was achieved in 62.9% of patients with a mean dose of 11.8 mg/day. Thirty-four patients (45%) received PEGV monotherapy, while 41 (55%) received combined therapy with either somatostatin analogues and/or cabergoline. Adverse events related to PEGV were: local injection site reaction in 5.3%, elevated liver enzymes in 9.3%, and tumor size growth in 9.8%. Pre-PEGV IGF-I level was the only predictor of treatment response: 2.1 x ULN vs 2.8 x ULN in controlled and uncontrolled patients respectively (p < 0.001). Conclusion this long term experience indicates PEGV treatment was highly effective and safe in our series of Argentine patients with acromegaly refractory to standard therapies. Arch Endocrinol Metab. 2019;63(4):320-7

Pegvisomanto para acromegalia / Pegvisomanto for acromegaly

CONTEXTO: A acromegalia é uma doença crônica, rara e debilitante, causada pela hipersecreção do hormônio do crescimento (GH), que leva a uma produção excessiva do fator de crescimento similar a insulina I (IGF-I), produzido pelo fígado. Resulta numa doença multissistêmica caracterizada por crescimento somático exagerado, comorbidades múltiplas, desfiguramento físico e redução de expectativa de vida. Os objetivos do tratamento são atenuar os sintomas da hipersecreção de GH, reduzir as comorbidades e o risco de mortalidade, preservando as funções normais da hipófise e melhorando a qualidade de vida destes pacientes, através da normalização dos níveis de GH e IGF-I. A adenoidectomia transesfenoidal permanece o tratamento primário da acromegalia e controla estes níveis em 50 a 75% dos pacientes, dependendo da morfologia do adenoma e da experiência do cirurgião. Para aqueles que permanecem com doença ativa após o tratamento cirúrgico, existe tratamento de segunda linha, com medicamentos e radioterapia. Os medicamentos disponíveis são os agonistas da dopamina, os análogos da somatostatina e o pegvisomanto. O pegvisomanto não é disponibilizado atualmente pelo SUS. TECNOLOGIA: Pegvisomanto (PEG-V). INDICAÇÃO: A acromegalia é uma doença crônica, rara e debilitante, causada pela hipersecreção do hormônio do crescimento (GH), que leva a uma produção excessiva do fator de crescimento similar a insulina I (IGF-I), produzido pelo fígado. Resulta numa doença multissistêmica caracterizada por crescimento somático exagerado, comorbidades múltiplas, desfiguramento físico e redução de expectativa de vida. PERGUNTA: O pegvisomanto é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com acromegalia refratária ao tratamento convencional? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Os estudos disponíveis que avaliam o pegvisomanto são, em sua maioria, de baixa qualidade metodológica. Os principais desfechos localizados nos artigos foram os níveis de IGF-I e os desfechos clínicos apareceram nos estudos de forma secundária. O pegvisomanto foi eficaz nos estudos controlados quando se avaliaram como desfechos a redução dos níveis sanguíneos de IGF-I e o controle de alguns dos sinais e sintomas característicos da doença. Mesmo existindo estudos de longo prazo e com grande tamanho da amostra, as limitações metodológicas dos estudos trazem incertezas quanto aos benefícios do pegvisomanto na redução dos sinais e sintomas da doença. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A estimativa de impacto orçamentário anual resultante da incorporação de pegvisomanto no SUS variou de aproximadamente 23 a 206 milhões, dependendo da dose de pegvisomanto utilizada. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros da CONITEC recomendaram por unanimidade a não incorporação no SUS do pegvisomanto para tratamento da acromegalia refratária ao tratamento convencional. CONSULTA PÚBLICA: O Relatório da CONITEC foi disponibilizado por meio da Consulta Pública nº 67/2017 entre os dias 29/11/2017 e 18/12/2017. Foram recebidas 14 contribuições, sendo 5 técnico-científicas e 9 de experiência ou opinião, das quais 7 foram excluídas por não tratar do tema em questão. Das 7 contribuições consideradas, 6 foram totalmente contra a recomendação da CONITEC e 1 foi totalmente a favor. Nas contribuições que foram contra a recomendação da CONITEC, os participantes argumentaram que o pegvisomanto é eficaz e seguro no tratamento de pacientes com acromegalia refratária ao tratamento convencional e fizeram críticas em relação ao impacto orçamentário, considerando-o superestimado. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC consideraram que não houve nenhuma informação nova sobre o tema que motivasse a mudança nas recomendações de não incorporação do pegvisomanto feitas em suas análises anteriores sobre o medicamento. Dessa forma, deliberaram por recomendar a não incorporação do pegvisomanto para acromegalia refratária ao tratamento estabelecido. DECISÃO: Não incorporar o pegvisomanto para acromegalia refratária ao tratamento estabelecido, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, dada pela Portaria nº 14, publicada no DOU nº 61, do dia 29 de março de 2018, seção 1, pág. 240.(AU)

Análisis de impacto presupuestal de octreótide, lanreotide para pacientes con acromegalia en Colombia / Budget impact analysis of octreotide, lanreotide for patients with acromegaly in Colombia

Tecnologías evaluadas: Octreótide, lanreótide. Población: Pacientes con acromegalia. Perspectiva: Tercer pagador que corresponde al Sistema General de Seguridad Social en Salud. Horizonte temporal: El horizonte temporal de este AIP en el caso base corresponde a un año. Adicionalmente se reportan las estimaciones del impacto presupuestal para los años 2 y 3, bajo el supuesto de la inclusión en el POS en el año 1. Costos incluidos: Se incluyen los costos de los tratamiento por año de las tecnologías evaluadas. Fuente de costos: SISMED. Escenarios: Se construye un primer escenario en donde se otorga a octreótide 60% y a lanreótide 40%. Un segundo escenario en donde se propone una distribución del 50% para cada uno, estas\r\ndistribuciones se mantienen en los tres años. Para cabergolina se realiza un análisis complementario en dónde se estima la población particular que usaría esta tecnología para esta indicación. Resultados: Para la financiación de octreótide y lanreótide para acromegalia se estima la necesidad de incorporar en el resupuesto un valor de 26,3 mil millones en el escenario 1 y 25,9 mil millones en el escenario 2, en el primer año. Para la población específica que usaría cabergolina se estima un presupuesto adicional de 44 millones.(AU)

Pegvisomanto para acromegalia / Pegvisomanto for acromegaly

CONTEXTO: A acromegalia é uma doença sistêmica crônica caracterizada pela produção excessiva de hormônio do crescimento (GH) após o fechamento das epífises e que pode ser causada por diferentes condições clínicas. O Ministério da Saúde elaborou e disponibilizou, por meio da Portaria nº 199, de 25 de fevereiro de 2013, Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o tratamento da doença e o SUS faz a oferta de toda a linha de cuidado prevista no referido protocolo, que inclui além de procedimento cirúrgico e radiológico, o tratamento por meio de medicamentos como os análogos da somatostatina (octreotida e lanreotida) e agonistas da dopamina. Atualmente, o medicamento pegvisomanto é indicado em bula para acromegálicos que apresentaram resposta inadequada à cirurgia e/ou à radioterapia e para aqueles pacientes cujo tratamento médico com análogos da somatostatina não normalizou as concentrações séricas de IGF-I ou não foi tolerado. A TECNOLOGIA: O pegvisomanto é produzido em E. Coli por tecnologia de DNA recombinante. É uma proteína contendo 191 resíduos de aminoácidos para os quais vários polímeros de polietilenoglicol (PEG) estão covalentemente ligados (predominantemente 4 a 6 PEG/molécula de proteína). O pegvisomanto é um análogo do hormônio de crescimento humano (GH) geneticamente modificado para agir como antagonista do receptor do hormônio de crescimento. O pegvisomanto liga-se seletivamente aos receptores do hormônio de crescimento na superfície das células, bloqueando a ligação do hormônio de crescimento endógeno, interferindo, dessa forma, na transdução do sinal intracelular do hormônio de crescimento. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram analisados quatro estudos intervencionais e três observacionais por meio dos quais se avaliaram a intervenção de pegvisomanto em parâmetros bioquímicos de população heterogênea de pacientes acromegálicos com diferentes histórias e respostas a tratamentos prévios. Além disso, avaliaram-se também a influência do tratamento com pegvisomanto em sinais e sintomas clínicos da acromegalia como artralgia, pressão sanguínea e alguns parâmetros cardiovasculares. Observou-se, pela análise dos estudos intervencionais, que pegvisomanto normalizou os níveis sanguíneos de IGF-1 para a idade em 56 a 80% dos pacientes tratados com diferentes esquemas posológicos do medicamento em monoterapia e em associação. A influência do tratamento em sinais e sintomas da doença foi pouco expressiva e bastante heterogênea entre os pacientes recrutados para participar dos estudos. Da mesma forma observou-se pequena alteração na qualidade de vida de pacientes tratados no período de 7 a 27 meses. Em estudo observacional utilizado para acompanhar a evolução clínica de 1.288 pacientes com acromegalia e em tratamento com pegvisomanto por cinco anos observou-se taxa de normalização dos níveis sanguíneos de IGF-1 em pouco mais de 63% do grupo de pacientes acompanhados. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A possibilidade de incorporação de pegvisomanto para o tratamento de acromegalia ao SUS foi avaliada em pelo menos dois momentos. Em uma primeira avaliação conduzida pela própria CONITEC, constatou-se não haver estudos com tempo de seguimento suficiente para que se determinasse a eficácia e segurança do medicamento em longo prazo, considerando a necessidade de uso crônico de pegvisomanto. Depois, em 2013, o Ministério da Saúde publicou protocolo clínico baseado em ampla revisão da literatura por meio do qual decidiu não incluir o medicamento ao arsenal ofertado para o tratamento medicamentoso da doença no SUS. Uma nova análise provocada pelo demandante nessa segunda submissão identificou que o medicamento é eficaz em estudos controlados quando se avaliam como desfechos a redução dos níveis sanguíneos de IGF-1 e o controle de alguns dos sinais e sintomas característicos da doença. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário do dia 06/05/2015 deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação de pegvisomanto em monoterapia para o tratamento de acromegalia. DECISÃO: PORTARIA Nº 24, de 8 de junho de 2015 - Torna pública a decisão de não incorporar o pegvisomanto para tratamento da acromegalia no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.

Pegvisomanto para o tratamento da acromegalia / Pegvisomanto for the treatment of acromegaly

CONTEXTO: A acromegalia é uma doença rara, debilitante e desfigurante, decorrente do excesso de produção do hormônio do crescimento (GH) e, consequentemente, do fator de crescimento semelhante à insulina (insulin-like growth factor I - IGF-I), que leva a um crescimento excessivo do esqueleto e dos tecidos moles. Está associada com um aumento da mortalidade e redução da qualidade de vida dos pacientes. A acromegalia está associada com um aumento da mortalidade e redução da qualidade de vida. A morbidade e mortalidade da doença estão correlacionadas com os níveis de GH e, desta forma, a utilização de terapias eficientes é importante. O tratamento pode ser feito por meio de cirurgia, radioterapia ou uso de medicamentos. É chamado de tratamento primário aquele usado como primeiro tratamento (em geral com o intuito de controlar a doença em longo prazo). O tratamento secundário tem como objetivo o controle da doença naqueles pacientes não compensados após realização de tratamento primário. Somavert® (pegvisomanto) é indicado para o tratamento da acromegalia em pacientes que apresentaram resposta inadequada à cirurgia e/ou à radioterapia e para aqueles pacientes cujo tratamento médico com análogos da somatostatina não normalizou as concentrações séricas de IGF-I ou não foi tolerado. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Além da análise dos estudos apresentados pelo demandante, a Secretaria-Executiva da CONITEC realizou busca na literatura por artigos científicos, com o objetivo de encontrar Revisões Sistemáticas e Ensaios Clínicos Randomizados (ECR), considerados a melhor evidência para avaliar a eficácia de uma tecnologia usada para tratamento. As bases pesquisadas foram Medline® (via PubMed), The Cochrane Library (via Bireme) e CRD (Centre for Reviews and Dissemination). RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: em decorrência da limitação de dados que demonstrem a efetividade e a segurança do medicamento por períodos mais prolongados e, principalmente, por uma relação de custo-efetividade bastante desfavorável, os membros da CONITEC, presentes na reunião do plenário do dia 02/08/2012, não recomendaram a incorporação do medicamento pegvisomanto para o tratamento da acromegalia no SUS. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública foi realizada do dia 13/08/2012 ao dia 22/08/2012. Foram recebidas 16 contribuições. Delas, a maioria foi encaminhada por especialistas de instituições de saúde/hospitais, seguido de contribuições de instituições de ensino, empresa e de sociedades médicas. As contribuições apresentadas na consulta pública não acrescentaram novas evidências científicas sobre a utilidade do medicamento, além daquelas já apresentadas pelo demandante e avaliadas pela CONITEC. Desta forma, as conclusões do relatório da CONITEC são mantidas no sentido de que as evidências existentes são limitadas para a incorporação do medicamento no SUS. Além disso, algumas das contribuições trazem a preocupação sobre o uso incorreto deste medicamento caro no SUS, uma vez que as alternativas terapêuticas atualmente oferecidas (Cirurgia, Radioterpaia e Medicamentos) são utilizadas de maneira inadequada, o que poderá levar a que este medicamento seja prescrito de maneira desnecessária para muitos pacientes. Desta forma, antes da incorporação do pegvisomanto é necessário que se garanta que as atuais terapias oferecidas, que já são bastante onerosas para SUS, sejam utilizadas de maneira otimizada. Ao contrário, estaremos em risco de aumentar ainda mais os custos do tratamento da acromegalia com utilização inadequada do Pegvisomanto. Neste sentido, devemos considerar que os valores bastante elevados de custo por QALY (ao redor de 230 mil reais) e por ano de vida ganho (ao redor de 820 mil reais) para a utilização do Pegvisomanto, podem ficar ainda muito mais elevados se a medicação for utilizada de maneira inadequada. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 9ª reunião do plenário do dia 11/10/2012, por unanimidade, ratificaram a decisão de não recomendar a incorporação do medicamento pegvisomanto para o tratamento da Acromegalia. DECISÃO: PORTARIA SCTIE-MS N.º 1 de 17 de janeiro de 2013 - Torna pública a decisão de não incorporar o medicamento pegvisomanto para o tratamento da acromegalia no Sistema Único de Saúde (SUS).

Resistance to octreotide LAR in acromegalic patients with high SSTR2 expression: analysis of AIP expression / Resistência ao octreotide LAR em pacientes acromegálicos com alta expressão do SSTR2: avaliação da expressão do AIP

We present here the clinical and molecular data of two patients with acromegaly treated with octreotide LAR after non-curative surgery, and who presented different responses to therapy. Somatostatin receptor type 2 and 5 (SSTR2 and SSTR5), and aryl hydrocarbon receptor-interacting protein (AIP) expression levels were analyzed by qPCR. In both cases, high SSTR2 and low SSTR5 expression levels were detected; however, only one of the patients achieved disease control after octreotide LAR therapy. When we analyzed AIP expression levels of both cases, the patient whose disease was controlled after therapy exhibited AIP expression levels that were two times higher than the patient whose disease was still active. These two cases illustrate that, although the currently available somatostatin analogs bind preferentially to SSTR2, some patients are not responsive to therapy despite high expression of this receptor. This difference could be explained by differences in post-receptor signaling pathways, including the recently described involvement of AIP. Arq Bras Endocrinol Metab. 2012;56(8):501-6.

Apresentamos os dados clínicos e moleculares de dois pacientes com acromegalia tratados com octreotide LAR após cirurgia não curativa, com diferentes respostas a essa terapia medicamentosa. As expressões do receptor de somatostatina tipo 2 e 5 (SSTR2 e SSTR5) e da proteína de interação com o receptor aril hidrocarbono (AIP) foram analisadas por qPCR. Em ambos os casos, foi encontrada uma expressão elevada de SSTR2 e baixa do SSTR5. No entanto, o controle da doença foi obtido após tratamento com octreotide LAR em apenas um dos pacientes. Quando analisamos a expressão do AIP em ambos os casos, o paciente cuja doença foi controlada após a terapia medicamentosa apresentou uma expressão duas vezes maior do que a do paciente não controlado com o tratamento. Conclui-se que esses dois casos ilustram que, embora os análogos de somatostatina atualmente disponíveis se liguem preferencialmente ao SSTR2, alguns pacientes não respondem ao tratamento, apesar de uma elevada expressão desse receptor. Isso poderia ser explicado por alterações nas vias de sinalização pós-receptor, incluindo o envolvimento recentemente descrito da AIP. Arq Bras Endocrinol Metab. 2012;56(8):501-6.

Acetato de lanreotida tratamento da acromegalia / Lanreotide acetate acromegaly treatment

CONTEXTO: A acromegalia é uma doença rara, debilitante e desfigurante, decorrente do excesso de produção do hormônio do crescimento (GH) e, consequentemente, do fator de crescimento semelhante à insulina (insulin-like growth factor I - IGF-I), que leva a um crescimento excessivo do esqueleto e dos tecidos moles. Está associada com um aumento da mortalidade e redução da qualidade de vida dos pacientes. A acromegalia está associada com um aumento da mortalidade e redução da qualidade de vida. A morbidade e mortalidade da doença estão correlacionadas com os níveis de GH e, desta forma, a utilização de terapias eficientes é importante. O tratamento pode ser feito por meio de cirurgia, radioterapia ou uso de medicamentos. É chamado de tratamento primário aquele usado como primeiro tratamento (em geral com o intuito de controlar a doença em longo prazo). O tratamento secundário tem como objetivo o controle da doença naqueles pacientes não compensados após realização de tratamento primário. A TECNOLOGIA: Tipo: medicamento. Nome do princípio ativo: Acetato de Lanreotida. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Além da análise dos estudos apresentados pelo demandante, a Secretaria-Executiva da CONITEC realizou busca na literatura por artigos científicos, com o objetivo de encontrar Revisões Sistemáticas e Ensaios Clínicos Randomizados (ECR), considerados a melhor evidência para avaliar a eficácia de uma tecnologia usada para tratamento. As bases pesquisadas foram Medline® (via PubMed), The Cochrane Library (via Bireme) e CRD (Centre for Reviews and Dissemination). Os termos utilizados na busca foram "lanreotida ND acromegaly" oram considerados os estudos ublicados até o dia 26/06/2012, nos idiomas inglês, português ou espanhol. CONSULTA PÚBLICA: Foram enviadas 08 contribuições à consulta pública realizada no período de 13/08/2018 a 22/08/2012: 06 provenientes de empresas, 02 de instituição de saúde/hospital e 01, de instituição de ensino. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 8ª reunião do plenário do dia 06/09/2012, por unanimidade, ratificaram a decisão de recomendar a incorporação no Sistema Único de Saúde da lanreotida autogel para o tratamento da acromegalia, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) do Ministério da Saúde. DECISÃO: PORTARIA SCTIE-MS N.º 45, de 23 de outubro de 2012 - Torna pública a decisão de incorporar o medicamento acetato de lanreotida para o tratamento da acromegalia no Sistema Único de Saúde (SUS).

McCune-albright syndrome and acromegaly: hormonal control with use of cabergoline and long-acting somatostatin - case report / Síndrome de McCune-albright associada à acromegalia: controle hormonal com cabergolina e somatostatina de longa duração - relato de caso

OBJECTIVES: The use of drug therapy based on cabergoline, octreotide and long-acting release (LAR) octreotide has presented varying results in the treatment of GH excessive production in patients with McCune-Albright Syndrome. METHODS: We report the case of a 29 year-old female patient presenting McCune-Albright Syndrome and complaint of excessive bone growth. RESULTS: The patient presented a pituitary adenoma involving the right internal carotid artery and excessive secretion of growth hormone (no GH suppression was observed after the oral glucose tolerance test). Due to the presence of diffuse thickness in skull base bones, surgical approach was not considered effective and the patient was submitted to drug therapy with octreotide LAR and cabergoline. At the one year follow-up, GH and IGF-1 levels were normal and no adverse effects were present. CONCLUSION: The use of drug therapy based on the association of cabergoline and octreotide is safe and able to achieve complete hormonal control in the treatment of acromegaly for McCune-Albright patients.

OBJETIVO: O uso de terapia medicamentosa, como cabergolina, octreotide e octreotide de longa duração, tem apresentado resultados variados no tratamento da produção excessiva de hormônio de crescimento (GH) em pacientes com síndrome de McCune-Albright. MÉTODOS: Foi relatado o caso de uma paciente de 29 anos apresentando síndrome de McCune-Albright com queixas de crescimento ósseo excessivo. RESULTADOS: A paciente apresentava adenoma pituitário com envolvimento da artéria carótida interna direita e produção excessiva de GH (sem supressão de GH após o teste de supressão com glicose). Por causa do aumento importante da espessura dos ossos da base do crânio, a abordagem cirúrgica foi considerada pouco efetiva e a paciente foi submetida à terapia medicamentosa com octreotide de longa duração e cabergolina. No seguimento de um ano, os níveis de GH e IGF-1 estavam normais e os efeitos adversos não eram presentes. CONCLUSÃO: A terapia medicamentosa fundamentada na associação de cabergolina e octreotide é segura e capaz de alcançar controle hormonal completo no tratamento de acromegalia na síndrome de McCune-Albright.

Cost-effectiveness analysis of somatostatin analogues in the treatment of acromegaly in Brazil / Análise de custo-efetividade de análogos da somatostatina no tratamento de acromegalia no Brasil

This study aims to compare economic and patient impacts of the treatment of acromegaly with two different somatostatin analogues (octreotide LAR and lanreotide SR) in Brazil. A cost-effectiveness analysis was carried out under the Brazilian Public Health Care System (SUS) perspective. A decision analytical model was developed based on the Brazilian Public Health Care System Clinical Guideline for Acromegaly. A hypothetical cohort of 276 patients was followed for two years. Data were extracted from literature and administrative databases. Based on the analytical model, treatment with octreotide LAR would avoid 12 and 17 cases of GH and IGF-I elevated serum levels, respectively. Octreotide LAR was a cost-saving strategy, with net savings of R$10,448,324 (US$4,465,096) to SUS. Annual net savings per patient were R$ 18,928 (US$8,089). Treatment of acromegaly with octreotide LAR is a dominant strategy when compared to the treatment with lanreotide SR in Brazil. Sensitivity analysis did not alter the cost-saving status.

O objetivo deste estudo é comparar o impacto econômico e o impacto nos pacientes com acromegalia do tratamento com dois diferentes análogos de somatostatina (octreotida LAR e lanreotide SR) no Brasil. Um estudo de custoefetividade foi realizado a partir da perspectiva do Sistema Único de Saúde (SUS). Foi desenvolvido um modelo analítico de decisão baseado no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas de Acromegalia do SUS. Uma coorte hipotética de 276 pacientes foi seguida por dois anos. Dados foram obtidos da literatura e bases de dados oficiais do SUS. Baseado no modelo analítico, o tratamento com octreotida LAR evitaria 12 e 17 casos com níveis elevados de GH e IGF-I, respectivamente. Octreotida LAR foi uma estratégia econômica, gerando economia de R$10.448.324 (US$4.465.096) para o SUS. A economia anual por paciente foi de R$18.928 (US$8.089). O tratamento de acromegalia com octreotida LAR é estratégia dominante quando comparado com o tratamento com lanreotida SR no Brasil. A análise de sensibilidade não alterou seu status de econômica.

Somatostatin receptors subtypes 2 and 5, dopamine receptor type 2 expression and gsp status as predictors of octreotide LAR® responsiveness in acromegaly / Expressão dos receptores da somatostatina subtipos 2 e 5 e do receptor da dopamina tipo 2 e gsp status como preditores de resposta ao octreotide LAR® na acromegalia

We present two acromegalic patients in which clinical and molecular data are discussed in regard to their ability to predict long term octreotide LAR® therapy response. Case reports: Patient 1: female, 36 years old at diagnosis. Basal GH and IGF-I at diagnosis were 133 ng/mL and 181 percent above the upper limit of reference values (ULRV), respectively. Growth hormone during acute test with subcutaneous octreotide decreased from 133 to 13 ng/mL. Patient started on primary octreotide LAR® therapy (20mg q28 days) and achieved biochemical parameters of disease control after 6 months. Molecular analysis of tumor fragments: gsp +; quantitative analysis of SSTR (somatostatin receptor) and DR (dopamine receptor) mRNA - SSTR2 23954; SSTR5 2407; DR2 total 17016 copies. Patient 2: male, 38 years old at diagnosis. Basal GH and IGF-I at diagnosis were 120 ng/mL and 114 percent ULRV, respectively. Patient underwent non-curative trans-sphenoidal surgery. Post-operative GH and IGF-I were 112 ng/mL and 137 percent ULRV, respectively. Growth hormone during acute test with subcutaneous octreotide decreased from 112 to 7 ng/mL. Octreotide LAR® therapy (20 mg q28 days) was then initiated. After 6 months of treatment, patient did not attain biochemical control of disease and displayed increased tumor volume. Molecular analysis of tumor fragments: gsp not done; quantitative analysis of SSTR and DR mRNA - SSTR2 416; SSTR5 3767; DR2 total 3439 copies. In conclusion, these two cases illustrate how laboratory data can be conflicting as predictors of octreotide LAR® responsiveness and how molecular analysis of tumor fragments can help explain different behaviors in clinically similar patients.

Apresentamos dois pacientes acromegálicos nos quais dados clínicos e moleculares são discutidos quanto à sua capacidade de predizer a resposta a longo prazo ao tratamento com octreotide LAR®. Relato dos casos: Paciente 1: Feminina, 36 anos de idade ao diagnóstico. GH e IGF-I ao diagnóstico 133 ng/mL e 181 por cento acima do limite superior do valor de referência (LSVR), respectivamente. GH durante o teste agudo com octreotide subcutâneo diminuiu de 133 para 13 ng/mL. Foi iniciado tratamento primário com octreotide LAR® (20 mg q28 dias) e a paciente alcançou os parâmetros bioquímicos de controle de doença depois de seis meses. Análise molecular do tumor: gsp +; análise quantitativa do mRNA de SSTR (receptores de somatostatina) e DR (receptor de dopamina) - SSTR2 23.954; SSTR5 2.407; DR2 total 17.016 cópias. Paciente 2: Masculino, 38 anos de idade ao diagnóstico. GH e IGF-I ao diagnóstico 120 ng/mL e 114 por cento LSVR, respectivamente. Paciente foi submetido à cirurgia trans-esfenoidal não-curativa. GH e IGF-I pós-operatórios 112 ng/mL e 137 por cento LSVR, respectivamente. GH durante o teste agudo diminuiu de 112 para 7 ng/mL. Foi iniciado tratamento com octreotide LAR® (20 mg q28 dias). Após seis meses o paciente não alcançou controle bioquímico e apresentou aumento do volume tumoral. Análise molecular do tumor: gsp não estudado; análise quantitativa do mRNA de SSTR e DR - SSTR2 416; SSTR5 3.767; DR2 total 3.439 cópias. Em conclusão, estes dois casos ilustram como dados laboratoriais podem ser conflitantes enquanto preditores de resposta ao tratamento com octreotide LAR® e como a análise molecular de fragmentos do tumor pode ajudar a explicar comportamentos diferentes em pacientes clinicamente semelhantes.

Avaliação do metabolismo da glicose em pacientes acromegálicos antes e após tratamento com octreotide LAR / Evaluation of glucose metabolism in acromegalic patients before and after treatment with octreotide LAR

OBJETIVO: Avaliar o metabolismo da glicose em pacientes acromegálicos antes e após o tratamento com octreotide LAR. PACIENTES E MÉTODOS: Este foi um estudo longitudinal e prospectivo com 30 pacientes do ambulatório de pesquisa em acromegalia do Serviço de Endocrinologia do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro (HUCFF/UFRJ). Eles foram submetidos à avaliação clínica e laboratorial com dosagens de hormônio do crescimento (GH), fator de crescimento semelhante à insulina tipo I (IGF-I), insulina, pró-insulina, peptídeo C, hemoglobina glicosilada (HbA1c), proteína de ligação do IGF tipo 1 (IGFBP-1) e a um teste oral de tolerância à glicose (TOTG), antes e após seis meses de tratamento com octreotide LAR. Foi aplicado o teste dos postos sinalizados de Wilcoxon e o critério de determinação de significância adotado foi o nível de 5 por cento. RESULTADOS: Encontraram-se 16 pacientes (54 por cento) com tolerância normal à glicose, sete (23 por cento) com intolerância à glicose e sete (23 por cento) com diabetes melito (DM). Doze pacientes completaram os seis meses de tratamento, sendo que houve piora da tolerância à glicose em três e piora do controle glicêmico dos dois pacientes diabéticos. Houve aumento da circunferência abdominal (p = 0,03) e queda do GH (p = 0,04), por cento IGF-I acima do limite superior do valor de referência ( por centoLSVR) (p = 0,001), insulina (p = 0,019), peptídeo C (p = 0,002) e do modelo de avaliação homeostática (HOMA-IR) (p = 0,039). CONCLUSÕES: Nesta série, o tratamento com octreotide LAR acarretou piora da tolerância à glicose em três pacientes não-diabéticos e piora do controle glicêmico em dois diabéticos, apesar da diminuição da resistência insulínica (RI).

AIM OF THE STUDY: To evaluate the glucose metabolism in acromegalic patients before and after treatment with octreotide LAR. PATIENTS AND METHODS: This was a prospective and longitudinal study involving 30 patients from the acromegaly research outpatient clinic of the Endocrinology unit of the HUCFF/UFRJ. They underwent clinical and laboratorial evaluations, with measurements of growth hormone (GH), insulin-like growth factor type I (IGF-I), insulin, proinsulin, C peptide, glycosylated hemoglobin (HbA1c), IGF binding protein type 1 (IGFBP-1) and glucose, during oral glucose tolerance test (OGTT), before and after six months of treatment with octreotide LAR. The Wilcoxon signed-rank test was used and values of 5 percent were considered statistically significant. RESULTS: We found 16 (54 percent) patients with normal glucose tolerance, 7 (23 percent) with impaired glucose tolerance and 7 (23 percent) diabetics. Twelve patients completed the six-month treatment, out of which three showed worsening of glucose tolerance and two (diabetics) had worse blood glucose control. Whereas there was an increase in waist circumference (p=0.03), there was a decrease in GH (p=0.04), with percentIGF-I above the upper limit of reference values ( percent ULRV) [p=0.001], insulin (p=0.019), C peptide levels (p=0.002) and homeostatic model assessment (HOMA-IR) [p=0.039]. CONCLUSIONS: In this series, treatment with octreotide LAR led to a worsening of glucose tolerance in three non-diabetic patients and worsened glycemic control in two diabetics, in spite of reducing insulin resistance.

Octreotide-LAR-associated erythema multiforme in an acromegalic subject: case report

Long-acting somatostatin analogs are often used for treating acromegaly, either as adjuvant to surgery or radiotherapy or, more recently, as a primary therapeutic option. These drugs seem to be reasonably safe, but new adverse effects not yet described may occur during the use of the relatively new long-acting formulations. In this case report, we describe a severe cutaneous reaction (erythema multiforme) in a patient treated with long-acting release (LAR) octreotide, and also discuss the need of previous "testing" with short subcutaneous preparation of octreotide.

Análogos da somatostatina de longa duração são freqüentemente usados no tratamento da acromegalia, como adjuvante à cirurgia ou à radioterapia ou, mais recentemente, como opção terapêutica primária. Essas drogas parecem ser razoavelmente seguras, mas podem ocorrer feitos colaterais ainda não descritos com o uso das relativamente novas formulações de ação prolongada. Neste relato de caso, descrevemos uma reação cutânea grave (eritema multiforme) em uma paciente tratada com octreotide de liberação prolongada (LAR) e discutimos a necessidade de submeter os pacientes previamente a um "teste" com a formulação subcutânea do octreotide de ação rápida.

Terapia combinada con agonistas dopaminérgicos y análogos de la somatostatina en el algoritmo del tratamiento de la acromegalia / Combined treatment with dopamine agonist and somatostatin analogs: its role in the algorithm of medical therapy of acromegaly

La neurocirugía aún es considerada la primera opción terapéutica para los pacientes con acromegalia. No obstante, tanto la habilidad del neurocirujano como el grado de hipersecreción de hormona de crecimiento (GH) y el tamaño del tumor son los principales factores limitantes de los resultados de la cirugía. En general, los efectos de la radioterapia son escasos y diferidos y se encuentran condicionados por la presencia de hipopituitarismo y aumento de la mortalidad por causa cerebrovascular. Luego del desarrollo de los análogos de la somatostatina (AS) efectivos y adecuadamente tolerados , el papel del tratamiento médico aumentó en forma progresiva. No obstante, aun con la administración de dosis elevadas de AS de depósito durante un periodo prolongado, el 30 al 40

Teste agudo com octreotide subcutâneo como preditor de resposta ao tratamento com octreotide LAR® / Acute test with subcutaneous octreotide as a predictor of the response to treatment with octreotide LAR®

Os análogos da somatostatina são muito utilizados no tratamento da acromegalia. Com o objetivo de determinar o valor do teste agudo (TA) com octreotide subcutâneo (SC) como preditor da resposta ao tratamento com octreotide LAR®, analisamos os dados de 20 pacientes. Para o TA, amostras de sangue foram colhidas antes e duas horas após a administração de octreotide SC para a dosagem de GH. Os níveis de GH antes e após o TA foram 21,9 (2,3-143,4) e 3,1ng/mL (0,3-61,3), respectivamente. Foi considerado controle de doença: GH< 2,5ng/mL e IGF-I normal em algum momento durante o tratamento. A sensibilidade, especificidade e os valores preditivos positivo e negativo do TA foram 0,9, 0,6, 0,69 e 0,86 para redução de 75 por cento do GH no teste. Concluímos que, em nossa casuística, um decréscimo de 75 por cento dos níveis de GH no TA teve um bom poder discriminatório entre pacientes com maior e menor chance de resposta ao tratamento.

Short term use of octreotide in acromegaly.

A 44-year gentleman with acromegaly underwent transphenoidal excision of pituitary macroadenoma followed by radiotherapy. Since he had poor glycemic control necessitating multiple insulin doses, he was started on subcutaneous octreotide. With this, his blood sugars came under control rapidly and insulin could be withdrawn fully. This case report highlights the use of octreotide in a specific clinical situation in acromegaly to improve the quality of life.

Primary octreotide LAR therapy in GH-secreting pituitary adenoma.

A case of a 54-year-old male with active acromegaly and severe aortic stenosis treated primarily with octreotide LAR 20 mg/ IM/month for six months is reported here. His serum growth hormone level declined and was sustained throughout the period of six months (basal GH level 21.8 ng/ml; 1.2 ng/ml six months after therapy; mean+/-SD during six months of therapy 1.36+/-0.34 ng/ml; range 0.9 - 1.9 ng/ml). The post-treatment, postgadolinium, T1 weighted sagittal magnetic resonance images showed disappearance of the growth hormone secreting adenoma. The use of octreotide LAR as primary therapy in active acromegaly is discussed along with a brief review of literature.

A utilização da octreotida subcutânea ou LAR como teste preditivo e no tratamento da acromegalia / Usefulness of subcutaneous or long-acting octreotide as a predictive test and in the treatment of acromegaly

Avaliamos as concentrações de GH, IGF-1 e IGFBP-3 em 10 pacientes com acromegalia em atividade, antes e após tratamento com octreotida subcutânea (OCT-sc) e LAR (OCT-LAR). Verificamos o valor preditivo dos testes agudo e de curto prazo (após 21 dias) na resposta do GH e IGF-1. As avaliações de médio prazo foram realizadas após 6 meses de tratamento com cada formulação. Os valores de GH (µg/l; IFMA), nadir de GH no oGTT e IGF-1 (µg/l; IRMA) pré-tratamento foram 13,9±6,3; 11,4±6,3; 717±107, respectivamente. Os tratamentos de 21 dias com OCT-sc ou OCT-LAR reduziram os níveis de GH (2,9±1,1 e 4,4±1,2) e IGF-1 (491±80 e 512±80). Redução após 6 meses de tratamento foi similar com as duas formulações: GH basal (2,8±0,9 e 1,9±0,5), nadir GH-GTT (1,6±0,4 e 1,6±0,5) e IGF-1 (583±107 e 515±83). A IGFBP-3 não foi bom parâmetro para avaliação destes pacientes. O teste agudo não foi indicador da ocorrência de efeitos colaterais. Os testes, agudo e de curto prazo, foram capazes de predizer a resposta do GH ao tratamento crônico com a OCT-sc e OCT-LAR.